Introducción

El origen de la anestesia local se remonta a la civilización inca, cuyos miembros observaron que masticar hojas de coca alteraba la sensibilidad en la boca. Aunque el principio activo de la cocaína se aisló en el siglo XIX, fue hasta el siglo XX que se empezó a usar clínicamente, administrándolo como anestésico local con jeringas. En los años cincuenta se desarrollaron compuestos como la procaína, la tetracaina y la clorprocaina, pero su uso se vio limitado debido a los diversos efectos adversos que producían. En 1943, Löfgren y Lundqvist descubren la lidocaína, un derivado aminoamídico de la 2,6-xilidina que hasta hoy en día es el anestésico local más utilizado debido a su escasa toxicidad.1

La eficacia de los anestésicos locales depende de los siguientes factores: la solubilidad a los lípidos, la unión a proteínas, el pKa, la actividad vasodilatadora intrínseca y la difusión de los anestésicos a través de las membranas de la zona a anestesiar.

El Pka se define como el pH en el cual el 50% de la solución se encuentra ionizada; este determina la velocidad de inicio de acción del anestésico.2

Los anestésicos locales más utilizados en cirugía de mano son la lidocaína, la mepivacaina, la bupivacaina y la prolicaina, todos pertenecientes al grupo de las amidas. En Colombia, la lidocaína y la bupivacaina son los que se usan con mayor frecuencia. La lidocaína tiene un inicio de acción rápido (2-4 minutos), con una duración intermedia (40-60 minutos), mientras que la bupivacaina tiene un inicio de acción intermedio (>10 minutos), con una duración larga (>60 minutos). Estos anestésicos tienen un pH acido entre 5,5 y 7, por lo que al infiltrarlos producen una sensación de ardor. Sin embargo, los líquidos tisulares tienen una gran capacidad de crear un efecto tampón, lo que permite que el pH en el lugar de la inyección recupere pronto su valor normal de 7,4.2

Las soluciones de anestésicos locales que incluyen vasoconstrictores como la epinefrina están acidificadas por los fabricantes gracias a que le añaden metabisulfito de sodio para retrasar la oxidación del vasoconstrictor y prolongar el periodo de eficacia del fármaco. Cuando no incluyen vasoconstrictores y se busca mezclar con un vasoconstrictor como la adrenalina, su pH puede llegar a ser de 4,5-5.3 Es importante tener presente que, a nivel mundial, aún persiste la práctica de mezclar bupivacaina y lidocaína para prolongar el tiempo de acción de los anestésicos.2

En cirugía de mano, una de las técnicas de anestesia local más conocidas es la WALANT (wide-awake local anesthesia no tourniquet), la cual ha ganado popularidad por sus múltiples ventajas, pues permite realizar cirugías sin dolor, con adecuado control del sangrado, con el paciente despierto, con bajos costos y, por tanto, con menor carga al sistema de salud.4,5

El enfoque WALANT tradicional emplea una solución de lidocaína al 1% con epinefrina 1:100 000 y bicarbonato de sodio para reducir el dolor al momento de la administración y lograr una mayor comodidad del paciente (1mL mezclado con 9mL de anestésico local, para un total de 10mL).6

La solución de lidocaína al 1% con epinefrina 1:100 000 tiene un pH de 4,2, acidez que contribuye al dolor al momento de la inyección.7 En este sentido, el estándar de recomendación internacional es la amortiguación de la solución (buffering) mediante la adición de bicarbonato al 8,4%, en una proporción de 10:1, ya que esto eleva el pH a 7,4 y disminuye el dolor.8 Al respecto, una revisión Cochrane concluyó que los pacientes prefieren la lidocaína con bicarbonato a la lidocaína sola, y que esta preferencia es más marcada cuando la solución contiene epinefrina.9

Vycomb y Sahhar10, y Thomson y Lalonde11 prefieren la bupivacaina sobre la lidocaína por su mayor duración de acción, la cual mejora el control de dolor, ya que el efecto puede llegar a durar hasta 15 horas, mientras que el retorno a la sensibilidad normal puede demorar hasta 30 horas. Es importante mencionar que, al adicionar epinefrina a la bupivacaina, el tiempo de control de dolor puede aumentar tan solo 1,5 horas adicionales.7 Por lo tanto, se debe informar al paciente que la sensación de dolor regresará antes que se resuelvan por completo las parestesias. En contraste, con la lidocaína el dolor y la sensibilidad regresan simultáneamente.7 Además, se ha demostrado que en procedimientos en los que se utiliza el enfoque WALANT con hasta 22mg/kg de lidocaína con epinefrina 1:100.000 no se presentan casos de toxicidad sistémica.12

Teniendo en cuenta el panorama, el objetivo del presente estudio fue analizar los anestésicos locales más utilizados en Colombia en cirugía de mano, su mezcla con otro anestésico local, con vasoconstrictores y con amortiguadores con base en su pH para así determinar cuál es la mezcla más eficaz para lograr un pH lo más cercano posible al nivel fisiológico. Para esto se evaluó el inicio de acción, la disminución de dolor en el momento de la infiltración de la solución y la duración de tiempo de anestesia en el postoperatorio. De este modo, se buscó establecer cómo algunos principios bioquímicos y farmacológicos que controlan la acción de los medicamentos utilizados en anestesia local, tales como el pH y la precipitación, pueden afectar la farmacocinética y farmacodinamia cuando son utilizados de forma aislada o combinados con otros anestésicos locales en diferentes soluciones.

Metodología

En el segundo semestre del año 2022 se identificaron las soluciones de anestésicos locales disponibles en Colombia y se encontró que las más utilizadas en cirugía de mano son: lidocaína simple al 1% y 2%, lidocaína al 1% y 2% con epinefrina y bupivacaina al 0,5% con coadyudantes como el bicarbonato de sodio y la epinefrina (Figura 1). Se realizó la medición de los pH de las soluciones iniciales puras, directamente de su empaque original (todas de viales nuevos), para posteriormente realizar las mezclas entre las sustancias que se habían planteado. Las mediciones se realizaron en el laboratorio de química de la Universidad El Bosque de Bogotá, Colombia, en compañía de la química farmacéutica de la institución (A.V), mediante un medidor de pH de mesa Ohaus (Figura 2) siguiendo todas las medidas de bioseguridad.

Figura 1. Soluciones utilizadas para medición del pH.

Fuente: imagen obtenida durante la realización del estudio.

Figura 2. Medidor de pH de mesa Ohaus.

Fuente: imagen obtenida durante la realización del estudio.

Se obtuvieron 14 mezclas y las medidas se tomaron con micropipeta. El pH se midió en 3 ocasiones, en las cuales también se midió la temperatura para disminuir el sesgo.

Entre cada medición, el medidor de pH se estandarizó y los electrodos se lavaron con agua destilada y se secaron con papel especial para minimizar la posibilidad de contaminación.

Consideraciones éticas

El estudio fue basado en la medición de pH en laboratorio y no requirió interacción con pacientes.

Resultados

A partir de nuestras mediciones se obtuvieron los siguientes resultados, los cuales se resumen en la Tabla 1:

• Las mezclas 1 y 2, compuestas por lidocaína al 1% con epinefrina más 1mL de bicarbonato, en concentraciones de 10:1 o 9:1, respectivamente, tuvieron una alcalinización >7,5.
• Las mezclas 3 y 4, compuestas por lidocaína al 2% con epinefrina más 1mL de bicarbonato, en concentraciones de 10:1 o 9:1, respectivamente, tuvieron un pH cercano al fisiológico que osciló entre 7,33 y 7,40.
• Las mezclas 5 y 6, compuestas por bupivacaina al 0,5% más 1mL de bicarbonato, en concentraciones de 10:1 o 9:1, respectivamente, tuvieron un pH que osciló entre 7,43 y 7,49; la presentación 9:1 (mezcla 6) se precipitó en 0,02 segundos.
• Las mezclas 7 y 8, compuestas por lidocaína al 1% y 2%, respectivamente, más epinefrina al 50% tuvieron pH alcalinos que oscilaron entre 8,12 y 8,30; la mezcla al 2% se precipitó en 0,01 segundos y la otra solución no se precipitó en 20 minutos de observación.
• Las mezclas 9 y 10, compuestas por 5mL de bupivacaina más 5mL lidocaína con epinefrina al 1% o 2%, respectivamente, más 1mL de bicarbonato, en concentraciones de 10:1 o 9:1, presentaron pH ácidos que oscilaron entre 7,09 y 7,34, sin presentar precipitación.
• Las mezclas 11 y 12, compuestas por 4,5mL de bupivacaina más 4,5mL de lidocaína con epinefrina al 1% o 2%, respectivamente, más 1mL de bicarbonato, en concentraciones de 10:1 o 9:1, presentaron pH ácidos que oscilaron entre 7,13 y 7,24, sin presentar precipitación.
• La mezcla 13, compuesta por 5mL de lidocaína sin epinefrina al 1% más 5mL de bupivacaina al 0,5% y 1mL de bicarbonato tuvo pH alcalinos que oscilaron entre 7,63 y 7,67, con precipitación a los 11 minutos y 18 segundos de observación más agitación.
• La mezcla 14, compuesta por 4,5mL de lidocaína sin epinefrina al 2% más 5mL de bupivacaina al 0,5% y 1mL de bicarbonato tuvo pH alcalinos que oscilaron entre 7,55 y 7,57, con precipitación a los 11 minutos y 43 segundos de observación más agitación.

Tabla 1. Mezclas analizadas y medidas obtenidas

Número de mezclas	Mezclas	pH1	pH2	pH3	Temperatura 1	Temperatura 2	Temperatura 3	Precipitación
	Lidocaína 1%	6,10	6,09	5,92	20,4°C	19,7°C	19,8°C
	Lidocaína 2%	6,32	6,47	6,36	20,9°C	19,8°C	19,8°C
	Bupivacaina 0,5%	5,73	5,93	6,01	21°C	19,6°C	19,9°C
	Lidocaína 1% + epinefrina 1:200 000	3,69	3,77	3,67	21,3°C	20,0°C	20,0°C
	Lidocaína 2% + epinefrina 1:200 000	3,70	3,66	3,64	21,6°C	20,0°C	20,1°C
1	Lidocaína 1% + epinefrina + 1mL de bicarbonato en concentración 10:1	7,54	7,58	7,56	20,1°C	20°C	20°C
2	Lidocaína 1% + epinefrina + 1mL bicarbonato en concentración 9:1	7,6	7,61	7,59	20,4°C	20,3°C	20,1°C
3	Lidocaína 2% con epinefrina + 1mL de bicarbonato en concentración 10:1	7,33	7,33	7,31	20,1°C	20°C	20°C
4	Lidocaína 2% con epinefrina + 1mL de bicarbonato en concentración 9:1	7,38	7,40	7,34	20,5°C	20,2°C	20,2°C
5	Bupivacaina 0,5% + 1mL de bicarbonato en concentración 10:1	7,49	7,49	7,49	20,1°C	20°C	19,9°C
6	Bupivacaina 0,5% + 1mL de bicarbonato en concentración 9:1	7,44	7,43	7,47	20,2°C	19,9°C	19,9°C	Se precipitó en 0,02 segundos
7	Lidocaína 1% con epinefrina 50%ª	8,28	8,30	8,30	21,4°C	21,3°C	21,3°C	No se precipitó en 20 minutos de observación
8	Lidocaína 2% con epinefrina 50%	8,14	8,13	8,12	21,7°C	21,6°C	21,6°C	Se precipitó en 0,01 segundos
9	5mL de bupivacaina + 5mL de lidocaína con epinefrina 1% + 1mL de bicarbonato	7,30	7,34	7,31	20,2°C	20,1°C	20,1°C
10	5mL de bupivacaina + 5mL de lidocaína con epinefrina 2% + 1mL de bicarbonato	7,10	7,15	7,09	20,6°C	20,4°C	20,7°C
11	4,5mL de bupivacaina + 4,5mL de lidocaína con epinefrina 1% + 1mL bicarbonato	7,24	7,23	7,25	20,8°C	20,7°C	20,5°C
12	4,5mL de bupivacaina + 4,5mL de lidocaína con epinefrina 2% + 1mL bicarbonato	7,15	7,15	7,13	21,0°C	20,8°C	20,9°C
13	5mL de lidocaína 1% + 5mL de bupivacaina 0,5% + 1mL de bicarbonato	7,63	7,67	7,64	20,9°C	20,8°C	20,7°C	Se precipitó a los 11 minutos y 18 segundos de observación más agitación
14	4mL de lidocaína 2% + 5mL de bupivacaina 0,5% + 1mL de bicarbonato	7,56	7,57	7,55	21,2°C	21,1°C	21,3°C	No presentó precipitación a los 2 minutos de observación más agitación. Se precipitó a los 11 minutos y 43 segundos de observación más agitación

ª Mezclar 10mL de lidocaína + 0,01mL de epinefrina: se toman 5mL de la mezcla y se adicionan 5mL de bicarbonato.

Nota: para cada medición se lava el electrodo con agua destilada.

Fuente: elaboración propia.

Discusión

La mayoría de anestésicos locales tienen un pH bajo (3-4), lo que mejora la solubilidad, estabilidad e hidrosolubilidad y proporciona una vida útil más prolongada, con efectos adversos como dolor al momento de la inyección, mayor tiempo para que inicie el efecto y menor eficacia.13 Estas desventajas pueden sopesarse con el uso de bicarbonato de sodio, el cual ayuda a disminuir la sensación de dolor al momento de la aplicación y el tiempo de inicio de acción, y aumenta la propagación del efecto.4

El pH normal de los tejidos es de 7,4. Cuando un anestésico con un pH más bajo (3-5) es inyectado en los tejidos, este es amortiguado por el cuerpo y el pH de la solución inyectada aumenta lentamente hasta llegar a 7,4.13 Sin embargo, en casos de inflamación o infección, la acidez del tejido reduce la cantidad de anestésico local disponible para penetrar la membrana nerviosa, ya que disminuye su fracción liposoluble.13,14

Teniendo en cuenta lo anterior y lo observado en nuestro estudio, se podría recomendar el uso de las mezclas 3 y 4 (lidocaína al 2% con epinefrina más 1mL de bicarbonato, en concentraciones de 10:1 o 9:1.) como primeras opciones, ya que obtuvieron pH cercanos al fisiológico (7,33-7,40), y la mezcla 9 (5mL de bupivacaina más 5mL de lidocaína con epinefrina 1% más 1mL de bicarbonato) como segunda opción, llamando la atención que el nivel de pH de la bupivacaina suele ser más ácido que el de la lidocaína y que la mezcla de estos 2 anestésicos puede causar una leve alcalinización de la bupivacaina, así como una leve acidificación de la lidocaína, y, en teoría, esto podría resultar en una mayor biodisponibilidad de bupivacaina y una menor biodisponibilidad de lidocaína debido a una diferencia en los niveles de la forma no ionizada, lo que podría alterar la acción de las dos sustancias.15

La mayoría de los procedimientos quirúrgicos en la mano se pueden realizar en el tiempo de anestesia proporcionado por la lidocaína con epinefrina (5 horas en la muñeca y 10 horas en los dedos). Sin embargo, se ha establecido que la bupivacaina puede ser una mejor opción para operaciones que duran entre 2,5 y 3 horas y después de las cuales el dolor puede ser intenso.4,6

El efecto máximo de la epinefrina sobre la vasoconstricción arterial se produce a los 7-10 minutos, pero se necesita mucho más tiempo para lograr un nuevo equilibrio microvascular, pudiendo darse el pico máximo a los 25 minutos de la administración.7

El inicio de la analgesia con lidocaína en bloqueos digitales varía entre 1 minuto y 10 minutos, mientras que con la bupivacaina el rango es de 8-20 minutos.9,10 En cuanto a la duración de la acción, se ha reportado que para la lidocaína va desde 60 minutos hasta 4,9 horas y que para la bupivacaina es de 7,9 horas.15,16,17

Thomson & Lalonde11 compararon la duración del efecto anestésico de lidocaína al 2% sola, lidocaína al 2% con epinefrina 1:100.000 y bupivacaina al 0,5%, encontrando que el tiempo de acción más largo lo tuvo la bupivacaina al 0,5 % (media: 24,9 horas), seguida de la lidocaína al 2% con epinefrina 1:100 000 (media: 10,4 horas) y la lidocaína al 2% sola (media: 4,9 horas). En el presente estudio no se determinaron estas variables por tratarse de una primera fase meramente in vitro; por tanto, se requiere otra investigación in vivo, la cual está contemplada como la segunda fase del estudio.

Los anestésicos locales son bases débiles cuya proporción relativa depende del pH de la solución y del pKa del fármaco. El pKa se define como el pH en el que las fracciones ionizada y no ionizada están en equilibrio. La relación entre pH y pKa se describe mediante la ecuación de Henderson-Hasselbalch: pKa - pH = log (LH+)/(L), donde LH+ denota la fracción ionizada y L representa la fracción no ionizada.18 Por lo tanto, elevar el pH a valores cercanos al pKa incrementa la fracción del fármaco en la forma no ionizada, aumentando la proporción de la dosis administrada que puede ingresar a las neuronas. Esto acelera el inicio de la anestesia, reduce la transmisión del dolor y, en consecuencia, disminuye la sensación del dolor al momento de la infiltración de los anestésicos locales en los tejidos, lo cual, si bien se considera un punto positivo, es difícil de demostrar en la práctica clínica.18

Con base en los resultados del presente estudio, de las 14 mezclas de anestésicos locales analizadas, se recomienda el uso de lidocaína 2% con epinefrina más 1mL de bicarbonato, ya sea en concentración 10:1 o 9:1, gracias a que estas opciones tuvieron pH más cercanos al fisiológico (7,31-7,40), lo cual puede verse representado en reducción del dolor al momento de la administración, además de las ventajas ya conocidas del uso de la epinefrina como prolongar el tiempo de acción, aumentar la intensidad del bloqueo, disminuir el sangrado transoperatorio facilitando la visibilidad durante la cirugía y disminuir la velocidad de absorción del anestésico y, por consiguiente, la toxicidad del mismo.17,19,20

La segunda mezcla que se acercó al pH fisiológico fue la de 5mL de bupivacaina más 5mL de lidocaína con epinefrina 1% más 1mL de bicarbonato, cuyo pH osciló entre 7,30 y 7,31. Cabe resaltar que ninguna de las tres mezclas anteriormente citadas (mezclas 3, 4 y 9) presentaron precipitación durante el tiempo de observación de 1 hora. Este hallazgo es relevante, ya que en la literatura se ha reportado que no existe ventaja clínica, en cuanto al inicio y la duración del bloqueo local, al utilizar una mezcla 50/50 de lidocaína simple y bupivacaina simple en lugar de su uso independiente.14,17,21 Queda por resolver la duda en cuanto al tiempo de inicio de acción.

Las mezclas 10, 11 y 12 no se recomiendan en pacientes despiertos por el dolor que pueden causar en la administración debido a su acidez marcada, dada por pH que oscilaron entre 7,1 y 7,25. Asimismo, las mezclas 6 y 8 no se recomiendan dado que presentaron una precipitación en menos de 3 segundos, lo cual hace que sean imposible administrarlas. Por último, las mezclas 7 y 8 tampoco se recomiendan en humanos debido a que fueron las más alcalinas.

Es importante aclarar que con las mezclas anteriores no se exceden las dosis máximas de lidocaína simple (6mg/kg), lidocaína con epinefrina (10mg/kg y 8 mg/kg en sitios muy vascularizados) y bupivacaina (3mg/kg).22 Los dos anestésicos más usados en Colombia son del tipo amida: la lidocaína (Xilocaína) y la bupivacaina (Marcaína), teniendo la primera un efecto más rápido y la segunda, un efecto más prolongado. El efecto anestésico obtenido con la lidocaína al 2% es similar al producido por la bupivacaina al 0,5%.19,23

Con el bicarbonato se logra una acción más rápida del anestésico local ya que se aumenta el pH, acercándolo al fisiológico. Por esto y por los beneficios conocidos de la epinefrina, se recomienda el uso de las dos mezclas anteriormente citadas.

Conclusiones

Con base en los resultados del presente estudio, en pacientes llevados a cirugía de mano se recomienda el uso de lidocaína al 2% con epinefrina, ya sea en concentración 10:1 o 9:1, más 1mL de bicarbonato, ya que con estas mezclas se obtiene un pH cercano al fisiológico, lo cual, en teoría, reduce el dolor al momento de la administración, además se tienen las ventajas del uso de la epinefrina. En una segunda fase de este estudio se investigarán las características clínicas de estas soluciones y su aplicación en pacientes.

Conflicto de intereses

Ninguno declarado por los autores.

Financiación

Ninguna declarada por los autores.

Agradecimientos

A la química farmacéutica María Angelica Velandia Paris y al personal del Laboratorio de Química de la Universidad El Bosque, por proporcionar el equipo de laboratorio y el apoyo técnico necesario para la realización de este estudio.

Uso de inteligencia artificial

En el presente estudio no se utilizó inteligencia artificial.

Referencias

1.Bezerra MM, Leão RAC, Miranda LSM, de Souza ROMA. A brief history behind the most used local anesthetics. Tetrahedron. 2020;76(47):131628. https://doi.org/10.1016/j.tet.2020.131628

2.Arribas-Blanco JM, Rodríguez-Pata N, Esteve-Arrola B, Beltrán-Martín M; Grupo de trabajo de Cirugía Menor en Medicina de Familia. Anestesia local Y locorregional en Cirugía Menor. SEMERGEN - Medicina de Familia. 2001;27(9):471-81. https://doi.org/10.1016/s1138-3593(01)74380-8

3.Malamed SF. Manual de Anestesia local. 7th ed. Elsevier; 2020.

4.Lalonde DH, Martin AL. Wide-awake flexor tendon repair and early tendon mobilization in zones 1 and 2. Hand Clin. 2013;29(2):207-13. https://doi.org/10.1016/j.hcl.2013.02.009 PMID: 23660056.

5.Wong KH, Huq NS, Nakhooda A. Hand surgery using local anesthesia. Clin Plast Surg. 2013;40(4):567-81. https://doi.org/10.1016/j.cps.2013.08.004 PMID: 24093653.

6.Kapadia K, Shah S, Galvez MG. Pediatric Wide-Awake Local Anesthesia No-Tourniquet Technique Hand Surgery: A Practical Approach. J Hand Surg Glob Online. 2022;4(6):426-31. https://doi.org/10.1016/j.jhsg.2022.05.002 PMID: 36420463; PMCID: PMC9678646.

7.Bashir MM, Qayyum R, Saleem MH, Siddique K, Khan FA. Effect of time interval between tumescent local anesthesia infiltration and start of surgery on operative field visibility in hand surgery without tourniquet. J Hand Surg Am. 2015;40(8):1606-9. https://doi.org/10.1016/j.jhsa.2015.03.034 PMID: 25980735.

8.Lalonde DH. Latest advances in Wide Awake hand surgery. Hand Clin. 2019;35(1):1-6. https://doi.org/10.1016/j.hcl.2018.08.002 PMID: 30470325.

9.Cepeda MS, Tzortzopoulou A, Thackrey M, Hudcova J, Arora-Gandhi P, Schumann R. Cochrane Review: Adjusting the pH of lidocaine for reducing pain on injection. Evid Based Child Health. 2012;7(1):149-215. https://doi.org/10.1002/ebch.1811

10.Vinycomb TI, Sahhar LJ. Comparison of local anesthetics for digital nerve blocks: a systematic review. J Hand Surg Am. 2014;39(4):744-751.e5. https://doi.org/10.1016/j.jhsa.2014.01.017 PMID: 24612831.

11.Thomson CJ, Lalonde DH. Randomized double-blind comparison of duration of anesthesia among three commonly used agents in digital nerve block. Plast Reconstr Surg. 2006;118(2):429-32. https://doi.org/10.1097/01.prs.0000227632.43606.12 PMID: 16874214.

12.Connors KM, Guerra SM, Koehler SM. Current evidence involving WALANT surgery. Journal of Hand Surgery Global Online. 2022;4(6):452-455. https://doi.org/10.1016/j.jhsg.2022.01.009 PMID: 36420465; PMCID: PMC9678641.

13.Kattan S, Lee SM, Hersh EV, Karabucak B. Do buffered local anesthetics provide more successful anesthesia than nonbuffered solutions in patients with pulpally involved teeth requiring dental therapy? A systematic review. J Am Dent Assoc. 2019;150(3):165-77. https://doi.org/10.1016/j.adaj.2018.11.007 PMID: 30803488.

14.Ribotsky BM, Berkowitz KD, Montague JR. Local anesthetics. Is there an advantage to mixing solutions? J Am Podiatr Med Assoc. 1996;86(10):487-91. https://doi.org/10.7547/87507315-86-10-487 PMID: 8918026.

15.Harness NG. Digital block anesthesia. J Hand Surg Am. 2009;34(1):142-5. https://doi.org/10.1016/j.jhsa.2008.10.010 PMID: 19121740.

16.Sepehripour S, Dheansa BS. Is there an advantage in onset of action with mixing lignocaine and bupivacaine? J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2017;70(12):1782. https://doi.org/10.1016/j.bjps.2017.06.009 PMID: 28698059.

17.Collins JB, Song J, Mahabir RC. Onset and duration of intradermal mixtures of bupivacaine and lidocaine with epinephrine. Can J Plast Surg. 2013;21(1):51-3. https://doi.org/10.1177/229255031302100112 PMID: 24431939; PMCID: PMC3891109.

18.Best CA, Best AA, Best TJ, Hamilton DA. Buffered lidocaine and bupivacaine mixture - the ideal local anesthetic solution? Plast Surg (Oakv). 2015;23(2):87-90. https://doi.org/10.4172/plastic-surgery.1000913 PMID: 26090348; PMCID: PMC4459414.

19.Muñoz-Sánchez S. Anestesia regional básica. Cali: Aspromedica; 1990.

20.Farag E, Mounir-Soliman L, editors. Brown. Atlas de Anestesia Regional. 6th ed. Elsevier; 2021.

21.Trabelsi W, Ben Gabsia A, Lebbi A, Sammoud W, Labbène I, Kchelfi S, et al. Effect of warming bupivacaine 0.5% on ultrasound-guided axillary plexus block. Randomized prospective double-blind study. Orthop Traumatol Surg Res. 2017;103(1):71-5. https://doi.org/10.1016/j.otsr.2016.10.010 PMID: 27894852.

22.Berde CB, Strichartz GR. Anestésicos locales. In: Miller R. Miller Anesthesia. 8th ed. Barcelona: Editorial Elsevier; 2016.

23.R S, T S, Rajadurai D, Parthasarathy S. Equal mixture of 2% lidocaine with adrenaline and 0.5% bupivacaine 20 mL provided faster onset of complete conduction blockade during ultrasound-guided supraclavicular brachial plexus block than 20 mL of 0.5% bupivacaine alone: a randomized double-blinded clinical trial. Reg Anesth Pain Med. 2024;49(2):104-9. https://doi.org/10.1136/rapm-2023-104542 PMID: 37295795.